阿尔茨海默病信号转导
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阿尔茨海默病是全球最常见的神经退行性疾病之一。临床上，其特征为存在胞外淀粉样斑块以及胞内神经原纤维缠结，进而导致神经元功能障碍和细胞死亡。本病核心是淀粉样前体蛋白 (APP) 差异化加工。APP 是一种接受蛋白水解加工的整合型膜蛋白。APP 首先被 α-分泌酶裂解，以产生 sAPPα 和一个 C83 羧基端片段。sAPPα 的存在与正常突触信号转导相关，并且调节有助于脑高级功能（如学习和记忆）及其他行为的过程，如神经元存活和突触可塑性。或者，APP 可被 β-分泌酶和 γ-分泌酶依次裂解，以释放大小不同的胞外单体，其中最显著者为 Aβ40/42。在疾病状态下，APP 加工途径之间失衡导致神经毒性单体聚集增加，进而产生 Aβ 寡聚化和斑块形成。致病性 Aβ 聚集导致阻塞离子通道、扰动钙稳态、线粒体氧化性应激、能量代谢受损、糖调节异常和突触功能改变，并最终导致神经元细胞死亡。许多胶质细胞类型，包括星形胶质细胞和小胶质细胞，已经在淀粉样蛋白单体、寡聚物和斑块聚集背景下作为神经保护性类型和致病性类型涉及其中。阿尔茨海默病的特征还包括存在神经原纤维缠结，这些缠结由过度磷酸化形式的微管相关蛋白 Tau 组成。GSK-3α/β 和 CDK5 是主要负责使 Tau 磷酸化的激酶，但 PKC、PKA 和 Erk2 等其他激酶也参与其中。Tau 过度磷酸化导致 Tau 从微管上解离，随之而来是微管去稳定化和 Tau 蛋白寡聚化，最终在细胞内导致神经原纤维缠结。这些缠结的逐渐聚集导致神经元凋亡。
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感谢来自科罗拉多丹佛大学的 Christopher Phiel 教授和来自俄亥俄州哥伦布市俄亥俄州立大学的 Jeff Kuret 教授提供此图。
创建于 2009 年 7 月
修订于 2022 年 6 月