神经退行性病变中的小胶质细胞

小胶质细胞是一种胶质细胞亚型，是中枢神经系统 (CNS) 内神经免疫系统的主要决定因素。通过结构上动态过程，小胶质细胞不断扫描其环境，既充当参与神经元维持和突触修剪的管家，又充当抵御急性和慢性损伤的防御者。在阿尔茨海默病 (AD) 背景下，观察到小胶质细胞围绕着淀粉样斑块并通过吞噬作用启动清除，同时在空间上限制斑块增殖。尤其值得注意的是，小胶质细胞髓系细胞触发受体 2 (TREM2) 的突变与迟发型 AD 的风险显著升高相关。TREM2 是一种细胞表面免疫受体，为众多聚阴离子配体（包括 ApoE 和 Aβ ）激活后，通过自身接头蛋白 DAP12 启动细胞内信号转导级联。正常情况下，TREM2 激活会促进小胶质细胞趋化、吞噬、增殖和维持，而这些过程对小胶质细胞的神经保护功能至关重要。更具体地，正常的 TREM2 配体结合将导致 PI3K 和下游 mTOR 激活，这抑制小胶质细胞自噬，自噬对保持小胶质细胞在环绕 Aβ 斑块时活跃和处于高代谢状态至关重要。在 TREM2 缺乏情况下，这种作用可能受损，因为 Trem2-/- 小胶质细胞显示自噬囊泡水平升高。在 AD 表型中，小胶质细胞初始清除 Aβ过程受损导致胞外聚集物堆积，这触发小胶质细胞慢性炎症反应，产生促成 AD 相关神经退变的神经毒性作用。

主要文献：

• Hansen, D. V., Hanson, J. E., & Sheng, M. (2018). Microglia in Alzheimer’s disease. The Journal of Cell Biology 217(2), 459–472.
• Hickman, S., Izzy, S., Sen, P., Morsett, L., & Khoury, J. E. (2018). Microglia in neurodegeneration. Nature Neuroscience 21(10), 1359–1369.
• Yeh, F. L., Hansen, D. V., & Sheng, M. (2017). TREM2, Microglia, and Neurodegenerative Diseases. Trends in Molecular Medicine 23(6), 512–533.
• Zhou, Y., Ulland, T. K., & Colonna, M. (2018). TREM2-Dependent Effects on Microglia in Alzheimer’s Disease. Frontiers in Aging Neuroscience 10.