神经元活性依赖性 APP 处理

淀粉样前体蛋白 (APP) 695 同工型是神经元表达且含有促淀粉样变 Aβ 单体片段的 I 型跨膜蛋白，这些单体片段在遗传学和生物化学方面涉及阿尔茨海默病 (AD)。此类 Aβ 单体因两种可能的翻译后蛋白水解裂解路径之一产生，路径的决定取决于诸多因素，包括神经元活动以及 APP 和相应蛋白水解分泌酶的定位。关键选择点随 APP 的初始剪切而出现；通过细胞膜中常在的α-分泌酶（如 ADAM10）进行蛋白水解，产生胞外可溶性 APPα (sAPPα) 并防止 Aβ 形成，因为 α-分泌酶剪切在 Aβ 结构域内部发生。但往往在核内体中发生的 β-分泌酶（如 BACE1）可变剪切保留了 Aβ 结构域，随后经 γ-分泌酶剪切产生促淀粉样变 Aβ 单体。γ-分泌酶复合体蛋白早老蛋白 1 和 2 中突变是早发型 AD 的起因，这可能归因于 Aβ 单体生成增强。在正常状态下，支持 α-分泌酶剪切通路，产生 sAPPα 和 AICD 片段，它们在健康神经元发育、维持和功能中发挥关键作用。但 β-分泌酶剪切占优势既削减有益 sAPPα 的数量，又增加朊蛋白样 Aβ 单体的产生，后者可能胞内聚集或被转运到细胞表面供胞外释放。这些单体自聚集成由寡聚物构成的原纤维，后者聚集以形成胞外 Aβ 斑块。这些斑块，作为家族性和自发性 AD 的标志，触发神经炎症通路并且与神经退化和认知功能衰退相关。

主要文献：

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