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肿瘤微环境中的免疫检查点信号转导

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Stat1 Stat3 Tumor- specific CD4 + T cell B cell DC Dendritic cell Tumor-promoting Macrophage M2Macrophage M1Macrophage Mast cell Tumor-specificT cell CytotoxicGranules IFNγ-R IFNγ TGF-β IFNγ MMPsTGF-β IL-1β TNF-α IL-1βTNF-α IL-6R ALKROS1EGFRHER2etc. IL-4 IL-13 IL-6 OncogenicSignaling IL-10 MMPs CCL22 TNF-R T Reg FoxP3 + CD4 + IL-10TGF-βIL-35 IL-10TGF-β IL-1βTNF-α TNF-αIL-2 Cytotoxic Granules Arginase Th1T-bet MMPsVEGF IL-10IDO CCL22 CTLT-bet MSC T cellPriming NaiveT cell Angiogenesis MMPsVEGF Tumor-draining Lymph Node NKT-bet Th2 Proliferation and production of anti-tumor antibodies IL-2, 4, 5 Activation/Response Change Inflammation Class I antigen presentation;IDO; PD-L1 and other co-inhibitory receptors Genes of cell growth and survival;PD-L1 and other co-inhibitory receptors Nucleus Tumor cell Jak RTK T cell apoptosis Arginase Jak NF-κB Stat3 Akt MAPK Arginase Key Co-inhibitory receptor-ligand complex Co-stimulatory receptor-ligand complex TIM-3 VISTA ? ? ? LAG-3 CTLA-4 PD-1 OX40(CD143) 4-1BB CD28 GITR ICOS CD40L TCR ? ? Galectin-9 B7-1/B7-2 B7-H3 B7-H4 PD-L1/PD-L2 B7-H3 4-1BBL B7-1/B7-2 GITRL ICOSL OX40L CD40 MHC VISTA Immune Checkpoint Signaling in the Tumor Microenvironment rev. 03/05/20

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免疫检查点是指免疫系统的内在调控机制，可保持自身耐受性，并有助于避免在生理性免疫应答期间的附带损伤。如今，有证据表明肿瘤会建造微环境以逃避免疫监视和攻击，特别是通过调节某些免疫检查点通路来达到这个目的。

在正常生理状态下，CD8+ 细胞毒性 T 淋巴细胞和 CD4+ 辅助性 T 细胞通过 T 细胞受体 (TCR) 与肽抗原之间的相互作用被激活，肽抗原会结合位于抗原呈递细胞 (APC) 表面上的主要组织相容性复合体 (MHC) 分子。通过在 T 细胞（例如 CD28、4-1BB、OX40、GITR、ICOS）和 APC（例如 CD80、CD86、4-1BBL、OX40L、GITRL、ICOSLG）中表达的共刺激分子的配体/受体相互作用也是 T 细胞完全激活所需要的。相反，通过受体（如在 T 细胞中表达的 PD-1、CTLA-4、TIM-3 和 LAG3）与其各自在 APC 和其他微环境细胞中表达的配体之间的相互作用，共抑制信号转导会抑制 T 细胞激活。例如，PD-L1 或 PD-L2 与 PD-1 受体之间的相互作用会去磷酸化 T 细胞受体信号转导通路的主要组分，从而使 T 细胞中的 TCR 信号转导下调。共抑制受体 CTLA-4 会与共刺激受体 CD28 竞相与 APC 上的 CD80 和 CD86 配体相互作用。受体/配体相互作用时，CTLA-4 会抑制 T 细胞增殖、细胞周期进程和细胞因子产生，而 CD28 则是激活 T 细胞所必需的。

在肿瘤微环境中，癌细胞挟持抑制性配体及其受体，它们可调控 T 细胞效应子功能，以增强肿瘤耐受性，并避免免疫系统的根除。近年来，这些通路的药理学调节物（被称为免疫检查点疗法，尤其是针对 PD-1 和 CTLA-4 的单克隆抗体形式）已受到广泛研究，并用作治疗癌症的新免疫治疗剂。鉴于免疫检查点疗法的初步成功，为了激活抗肿瘤免疫应答而开发针对其他共抑制和共刺激受体及其配体的免疫疗法似乎是一种极具前景的治疗策略。

主要文献：

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创建于 2018 年 3 月
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