肿瘤血管生成

血管生成，即从原已存在的血管中生成新血管，这在肿瘤发生中扮演了重要角色。良性肿瘤细胞存在于休眠状态下，难以获取足够血液供应时会受到影响。但当休眠肿瘤细胞血管生成被激活，以及分泌出的因子会诱导内皮细胞发芽和趋化成为肿瘤团块时，会出现“血管生成开关”。在内部肿瘤团块缺氧环境下，缺氧诱导因子-1- (HIF-1) 的二聚蛋白复合体得以保持稳定，并激活众多导致血管生成过程的基因的表达。HIF-1 诱导的蛋白包括血管内皮生长因子 (VEGF) 和碱性成纤维细胞生长因子 (bFGF)，前者促进血管渗透性，后者促进内皮细胞生长。血小板源性生长因子 (PDGF)、血管生成素-1 (ANG-1)、血管生成素-2 (ANG-2) 等其他分泌因子会促进趋化性，而肝配蛋白信号转导会控制迁移和细胞间黏附，从而引导新形成的血管。其他 HIF-1 诱导的基因产物包括基质金属蛋白酶 (MMP)，MMP 会分解 ECM，促进内皮细胞迁移并释放相关生长因子。某些整合素（如在血管生成内皮细胞表面发现的 αVβ3）有助于发芽的内皮细胞附着在临时 ECM 上，然后迁移并存活下去。分泌到肿瘤周围微环境中的因子会激活肿瘤相关巨噬细胞 (TAM)，随后产生 VEGF 和 MMP 等血管生成因子，进一步促进血管生成。周皮细胞发挥支持细胞的作用，覆盖内皮细胞的基底侧表面，并在正常生理条件下调节血管收缩和舒张。新形成的血管通常缺乏周皮细胞，但内皮细胞会募集这些周皮细胞来提供其他结构支持，以进一步增强肿瘤血管生成。例如，内皮细胞分泌的 PDGF 充当周皮细胞膜上 PDGF 受体的配体，促使周皮细胞产生并分泌 VEGF，VEGF 通过内皮 VEGF 受体发送信号。

除了内皮细胞和 TAM 外，肿瘤微环境内的许多其他细胞类型也有助于血管生成。中性粒细胞构成免疫细胞浸润的很大一部分，可通过多种机制促进肿瘤血管生成。这包括释放 MMP 到肿瘤微环境，从而触发 VEGF 和其他血管生成因子的释放。同样，其他免疫细胞类型（如 B 细胞和 T 细胞）会分泌 VEGF-A、bFGF、MMP9、干扰素 γ (IFNγ) 和白介素-17 (IL-17)，进而间接影响血管生成。脂肪细胞会释放大量细胞因子、趋化因子和激素（统称为脂肪因子），它们中的许多都属于促血管生成因子。靶向这些细胞群可促进使用新的疗法，来限制肿瘤细胞扩增和癌症发病机理。

主要文献：

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感谢来自马萨诸塞州波士顿哈佛医学院波士顿儿童医院的 Diane Bielenberg 博士审阅此图。

创建于 2015 年 4 月

修订于 2018 年 9 月