核受体

核受体超家族是配体激活的转录因子，在细胞分化/发育、增殖和代谢中发挥不同作用，并且与多种病症有关，如癌症、心血管疾病、炎症及生殖异常。该家族的成员包含一个氨基末端反式激活结构域、一个高度保守的中央区域锌指 DNA 结合域以及一个 C端配体结合域。配体结合其相关的核受体会导致靶组织内特异性基因的反式激活。

除配体结合外，多种许多生长因子和细胞因子信号转导级联的作用也可调节核受体活性，其中，信号转导级联会导致受体磷酸化或其他翻译后修饰，尤其是在氨基末端反式激活结构域内。例如，雌激素受体会在多个能够影响受体活性的丝氨酸残基上被磷酸化。Ser118 可以是转录调节激酶 CDK7 的底物，其中 Ser167 可被 p90RSK 和 Akt 磷酸化。Ser167 位点的磷酸化可能使乳腺癌患者产生它莫西芬耐药性。I 类核受体也被称为类固醇受体，包括雌激素受体、雄激素受体、孕酮受体、盐皮质激素受体和糖皮质激素受体。这个受体亚组的类固醇激素配体从各自的内分泌腺通过血流转运后与类固醇结合球蛋白结合。某种程度上，在胞质区域内结合各自的配体后，一些 I 型核受体被激活。配体受体复合体从 HSP90 上分离下来，并进入细胞核，以在某个靶标基因的启动子内同型二聚体化并结合激素应答元件。受体反式激活结构域负责启动子内与共激活因子的相互作用，如乙酰基转移酶类和通用转录分子组，进而导致转录激活。

II 类非类固醇核受体包括甲状腺激素受体（TRα 和 TRβ）、维甲酸受体（RARα、β 和 γ）、维生素 D 受体 (VDR) 以及过氧化物酶体增殖剂激活受体（PPARα、β 和 γ）。该家族的成员可异质二聚体化类视黄醇 X 受体 (RXR)。在结合配体前，受体异二聚体在胞核作为与组蛋白脱乙酰酶 (HDAC) 和其他共抑制因子形成的复合体的一部分，该复合体可将靶标 DNA 限制在一个紧密缠绕的构象内，以防暴露在反式激活因子下。配体结合会导致共抑制因子分离、染色质抑制以及转录激活。

孤儿核受体是内源性配体尚未被确定的核受体。结构研究表明部分孤儿受体不结合配体。这类核受体包括小异二聚体伴侣 (SHP)、反向 c-ErbA（Rev-Erbα 和 β）、睾丸受体 2 和 4（TR2 和 4）、无尾式同源性孤儿受体 (TLX)、光受体特异性 NR (PNR)、鸡卵清白蛋白上游启动子转录因子 1 和 2（COUP-TF1 和 2）、Nur77、Nur 相关蛋白 1 (NURR1)、神经元衍生孤儿受体 1 (NOR1)、雌性激素相关受体（ERR α、β 和 γ）以及生殖细胞核因子 (GCNF)。多数这类受体可通过以单体或同型二聚体的形式结合各自的靶 DNA 片段和募集染色质修饰共激活因子以及转录分子组的方式来调节转录过程。Nur77 和 NURR1 还可异二聚体化 RXR，这些异二聚体能够对 RXR 配体产生反应，进而调节转录。

 主要文献：

• Ahmadian M, Suh JM, Hah N, Liddle C, Atkins AR, Downes M, Evans RM (2013) PPARγ signaling and metabolism: the good, the bad and the future. Nat. Med. 19(5), 557–66.
• Evans RM, Mangelsdorf DJ (2014) Nuclear Receptors, RXR, and the Big Bang. Cell 157(1), 255–66.
• Kojetin DJ, Burris TP (2014) REV-ERB and ROR nuclear receptors as drug targets. Nat Rev Drug Discov 13(3), 197–216.
• Kurakula K, Koenis DS, van Tiel CM, de Vries CJ (2014) NR4A nuclear receptors are orphans but not lonesome. Biochim. Biophys. Acta 1843(11), 2543–2555.
• Manolagas SC, O'Brien CA, Almeida M (2013) The role of estrogen and androgen receptors in bone health and disease. Nat Rev Endocrinol 9(12), 699–712.
• Zhou W, Slingerland JM (2014) Links between oestrogen receptor activation and proteolysis: relevance to hormone-regulated cancer therapy. Nat. Rev. Cancer 14(1), 26–38.

感谢来自德克萨斯大学附属西南医学中心的 David J. Mangelsdorf 教授审阅了此图。

创建于 2012 年 11 月

修订于 2020 年 1 月