坏死性细胞死亡
访问包含 个可下载通路图 的完整库，以及每个信号通路的推荐产品。
2025 © Cell Signaling Technology. 版权所有。
坏死曾被定义为非程序性的细胞死亡形式，由显著的化学或物理损伤所引起。坏死的典型终点包括坏死细胞的肿胀和破裂。
虽然以前曾经认为坏死是被动和非程序性的，但最近的数据揭示了一种类似于坏死的不依赖 caspase 的过程。这种程序性的坏死形式称为坏死性凋亡，可被细胞外信号（死亡受体-配体结合）或细胞内诱因（微生物核酸）所诱导，并且受到 caspase 活性的显著抑制。此外，另一种类型的程序性坏死称为焦亡。这种细胞死亡形式在天然免疫应答中发挥重要作用，并由炎症 caspase 蛋白介导。
坏死性凋亡
RIPK1、RIPK3 和 MLKL 是参与坏死性凋亡的主要分子。RIPK1 的激酶活性对于多种复合体至关重要，这些复合体能够调节炎症（复合体 I）、凋亡（复合体 IIa）和坏死性凋亡（复合体 IIb）。IAP 引起的 RIPK1 泛素化导致 NF-κB 激活及后续的炎症级联，以及 RIPK1 在 Ser320 位点的磷酸化。去泛素化酶（如 CYLD 和 A20）能够抑制复合体 I，从而促进 RIPK1 与 caspase-8 以及诱导死亡的复合体 IIa 通路的相互作用。与 RIPK3 的相互作用为复合体 IIb 信号转导和坏死性凋亡所必需。Caspase-8 活性可通过剪切 RIPK1 和 RIPK3 来抑制坏死性凋亡。FLIP 是一种能够掺入复合体 II 的无催化活性的 caspase 8 同源物，FLIP 引起的 caspase-8 活性抑制能够防止 RIPK1 剪切并驱动坏死性凋亡。Necrostatin-1 (Nec-1) 是一种已被报告可抑制 RIP1K 活性的小分子，已在存在 necrostatin-1 的情况下观察到坏死性凋亡受到抑制。RIPK1 还具有自磷酸化位点，包括 Ser166、Ser161 和 Ser14/15，这些位点可被 Neec1 抑制。
在坏死性凋亡期间，RIPK3 在 Ser227 位点被磷酸化，此磷酸化为 MLKL 激活所必需，MLKL 作为 RIPK1 和 RIPK3 下游的效应蛋白发挥作用。这些活动是复合体 IIb 的一部分，也称为坏死小体。MLKL 磷酸化会诱导 MLKL 寡聚化并向质膜转位，并与磷脂酰肌醇相互作用，诱导膜通透和细胞破坏。MLKL 诱导的质膜通透导致 Ca2+ 或 Na+ 离子内流并直接形成孔道，释放细胞损伤相关分子模式 (cDAMP)，例如线粒体 DNA (mtDNA)、高迁移率族蛋白 B1 (HMGB1)、白介素 (IL)-33、IL-1α 和 ATP。这些效应似乎与 ROS 产生无关，即使在某些情况下，细胞 ROS 似乎伴随坏死性凋亡。
在缺乏 MLKL 时，寡聚化的 RIPK3 也能诱导凋亡，即使没有 RIPK1 活性（RIPK1 的坏死性凋亡）。此外，在缺乏功能性 RIPK1-MLKL 相互作用的情况下，坏死小体的稳定存在能够募集 caspase 8 并触发凋亡（依赖 RIPK1 的凋亡）。重要的是，RIPK1 和 RIP3K 之间的相互作用并非线性。RIPK1 既能抑制依赖 caspase 8 的凋亡，也能抑制 RIPK3 驱动的坏死性凋亡，在某些情况下 RIPK1 还能激活 RIPK3。
Toll 样受体 (TLR) 通过 TRIF 与坏死小体的相互作用激活坏死性凋亡。RIPK3 也可不依赖 RIPK1 而与 TRIF 或干扰素信号转导直接衔接，通过 DAI/ZBP1 激活来诱导坏死性凋亡，这是病毒感染的感受器。此外，在没有感染时，可通过 DAMP 激活坏死性凋亡来诱导不依赖 RIPK 的炎症反应。
当前研究提示，坏死性凋亡在癌症以及几种神经退行性疾病中发挥重要作用。坏死性凋亡被认为参与肿瘤转移；因此，抑制坏死性凋亡通路能够限制肿瘤生长。此外，据报道在阿尔茨海默病和帕金森病中，Necrostatin-1 处理能够提高细胞活力。综上所述，研究坏死性凋亡及其他细胞死亡通路的机制可为各种疾病的新型治疗方式开发提供具有治疗价值的见解。
焦亡
焦亡期间的事件顺序包括结合致病分子、质膜孔道形成和破裂、炎性物质从细胞浆释放到细胞外。焦亡的刺激因素包括病原体相关分子模式 (PAMP) 和危险相关分子模式 (DAMP) 再到特定模式识别受体 (PRR)，例如 toll 样受体 (TLR)。
炎症小体复合体通常包含 4 个组分：胞质 PRR；核苷酸结合结构域和亮氨酸富集重复序列 (NLR) 或 AIM2 样受体 (ALR) 家族成员；接头蛋白 (ASC)；以及 pro-caspase-1。焦亡的诱导需要经历启动和激活两个步骤。在炎症小体组装后，pro-caspase-1 被蛋白水解激活并将细胞因子 pro-IL1β 和 pro-IL18 剪切为其成熟的促炎症形式，即 IL1β 和 IL18，并诱导 gasdermin D 的剪切。细胞内的胞质 LPS 诱导非典型焦亡，导致 GSDMD 被活化 caspase 4*、5* 和/或 11 剪切。GSDMD 的剪切在典型和非典型焦亡激活中均发挥作用，因此 GSDMD 是一个关键的分子介导物。最近已经证实，GSDMD 的 C 末端结构域剪切，会通过激活的 N 末端直接或间接激活 IL-1β，从而导致质膜形成孔道。
关于靶向焦亡的治疗可能性的研究提示其对于癌症、自身免疫性疾病和神经退行性疾病以及其他病理状态有益。有研究证明 ω-3 脂肪酸在三阴性乳腺癌细胞中能激活焦亡，表明焦亡具有介导癌症的潜力；然而其机制仍有待阐明。在炎性肠病中，炎症小体激活和 caspase 诱导表明存在焦亡，这可能也是开发新型治疗药物的有前景的研究方向。
*注意：caspase-4 和 caspase-5 是鼠 caspase-11 的人同源物。
主要文献：
- Couillin, I, Pétrilli, V, Martinon, F. (2011) The Inflammasomes. Springer Basel AG. ISBN: 978-3-0348-0148-5.
- de Gassart A, Martinon F (2015) Pyroptosis: Caspase-11 Unlocks the Gates of Death. Immunity 43(5), 835–7.
- Festjens N, Vanden Berghe T, Vandenabeele P (2006) Necrosis, a well-orchestrated form of cell demise: signalling cascades, important mediators and concomitant immune response. Biochim. Biophys. Acta 1757(9-10), 1371–87.
- Galluzzi L, Kepp O, Chan FK, Kroemer G (2017) Necroptosis: Mechanisms and Relevance to Disease. Annu Rev Pathol 12, 103–130.
- Guo H, Callaway JB, Ting JP (2015) Inflammasomes: mechanism of action, role in disease, and therapeutics. Nat. Med. 21(7), 677–87.
- Gurung P, Man SM, Kanneganti TD (2015) A20 is a regulator of necroptosis. Nat. Immunol. 16(6), 596–7.
- Lim Y, Kumar S (2015) A single cut to pyroptosis. Oncotarget 6(35), 36926–7.
- Martin SJ, Henry CM (2013) Distinguishing between apoptosis, necrosis, necroptosis and other cell death modalities. Methods 61(2), 87–9.
- Petersen SL, Chen TT, Lawrence DA, Marsters SA, Gonzalvez F, Ashkenazi A (2015) TRAF2 is a biologically important necroptosis suppressor. Cell Death Differ. 22(11), 1846–57.
- Ramos-Junior ES, Morandini AC (2017) Gasdermin: A new player to the inflammasome game. Biomed J 40(6), 313–316.
- Shan B, Pan H, Najafov A, Yuan J (2018) Necroptosis in development and diseases. Genes Dev. 32(5-6), 327–340.
- Vande Walle L, Lamkanfi M (2016) Pyroptosis. Curr. Biol. 26(13), R568–R572.
- Weinlich R, Oberst A, Beere HM, Green DR (2017) Necroptosis in development, inflammation and disease. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 18(2), 127–136.
- Yuan, YY Xie, KX, Wang, SL, Yuan, LW. (2018) Inflammatory caspase-related pyroptosis: mechanism, regulation and therapeutic potential for inflammatory bowel disease. Gastroenterology Report. May. https://doi.org/10.1093/gastro/goy011
- Zhang S, Tang MB, Luo HY, Shi CH, Xu YM (2017) Necroptosis in neurodegenerative diseases: a potential therapeutic target. Cell Death Dis 8(6), e2905.