纤维化机制

纤维化是由肌成纤维细胞在慢性炎症反应中过度沉积细胞外基质（ECM）蛋白引起的疤痕和组织硬化。多种有害刺激（包括毒素、传染性病原体、自身免疫反应和机械应激）能够诱导纤维化细胞反应。纤维化会影响身体的所有组织，如果不加以控制，会导致器官衰竭和死亡。目前对调节纤维化发生的关键信号转导通路的研究已经确定了潜在的治疗靶标，以阻止纤维化的进展并恢复细胞功能。

为了响应组织损伤，源自多种来源的肌成纤维细胞（包括常驻成纤维细胞、间充质细胞、循环成纤维细胞以及其他细胞类型的转分化）可通过重塑细胞外环境来启动伤口愈合反应，以恢复组织完整性并促进实质细胞的替换。通常，当组织愈合时，这个促纤维化程序被关闭。然而，持续的损伤和损害会导致这一过程的失调，导致 ECM 蛋白在病理上的过度沉积，并伴随着肌成纤维细胞活性的上调，造成巨噬细胞和免疫细胞浸润的慢性炎症环境。在这种细胞环境中，细胞因子和生长因子被大量释放，包括转化生长因子-β (TGF-β) 家族成员和 Wingless/Int-1 (Wnt1)，它们是纤维化过程的主要效应子。TGF-β 和 Wnt1 结合其干细胞表面受体，并发起下游信号转导，最终分别导致 Smad2/3 和 CBP/β-Catenin 转录调节物的核易位。这导致靶基因表达上调，其功能进一步增强肌成纤维细胞分化和 ECM 蛋白（包括胶原、层粘连蛋白和纤维连接蛋白）的产生和分泌。

随着过多 ECM 沉积的进行，基体的结构发生变化并变硬。细胞通过细胞表面整合素受体（激活 Hippo 信号转导通路及其主要下游效应子 YAP 和 TAZ）的机械传导感受 ECM 张力。在另一个前向循环中，激活的 YAP 和 TAZ 转位到胞核，促进包括 CTGF 和 PDGF 在内的促生长基因的上调，这些基因通过 PI3K/AKT/mTOR 通路促进肌成纤维细胞的增殖和活化。

尽管细胞损伤和组织情况各异，但这些概述的机制仍是多种疾病中纤维化的标志。与病理性纤维化相关的疾病示例包括非酒精性脂肪性肝炎 (NASH) 及其前体非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD)，这两种疾病均可导致肝衰竭。其他示例包括特发性肺纤维化 (IPF)、酒精性肝病 (ALD) 和肾纤维化。除器官损伤外，纤维化还与癌症进展有关，因为纤维化 ECM 可刺激细胞增殖并改变细胞极性，从而促进肿瘤发育和生长。

靶向纤维化来治疗疾病仍然是一个具有挑战性的前景，因为导致有害的 ECM 沉积和疤痕的炎症反应也是有益的修复过程所需要的。需要进一步阐明纤维化的细胞和分子机制，以开发能够分离这些不同影响并最终转化为患者积极临床结果的治疗方法。

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创建于 2019 年 10 月