m6A RNA 调控图
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真核 mRNA中存在几种转录后修饰。N6-甲基腺苷 (m6A) 是哺乳动物 RNA 转录组中最常见的修饰，在 mRNA 中以及某些非编码 RNA 中很普遍。它最常见于停止密码子和 mRNA 的 3' 非翻译区域，但也出现在表达共有序列 RRACH 的 mRNA 外显子内，其中 R = 嘌呤，A = m6A，以及 H = A、C 或 U。m6A 修饰调控 mRNA 代谢的不同阶段，包括折叠、成熟、输出、翻译和衰减。这反过来又推动了许多生物过程，包括昼夜节律、T 细胞分化、胚胎干细胞更新和分化、上皮-间质细胞转换、脂肪生成和皮质神经发生。
mRNA 的 m6A 修饰是一个可逆的过程，由写入蛋白和擦除蛋白催化的循环酶反应进行调控。写入蛋白（即甲基转移酶）用于安装修饰，而擦除蛋白（即去甲基酶）用于删除修饰。写入蛋白的例子包括 METTL3/METTL14 以及 METTL16 复合体。去甲基化酶的例子，包括脂肪质量和肥胖相关 (FTO) 蛋白、肥胖易感因子（即 RNA N6-甲基腺嘌呤去甲基化酶）和 AlkB 同源物 5 (ALKBH5)。METTL3/METTL14 是由多个亚单位组成的核甲基转移酶复合体，包括 METTL3、METTL14 和 Wilms 肿瘤 1-关联蛋白 (WTAP)。METTL3 是该复合体内的甲基转移酶。METTL14 作为接头蛋白，结合底物并促进甲基转移酶活性。WTAP 将复合体引导到胞核中的 mRNA 靶标并支持催化活性。
读取蛋白是通过选择性结合 m6A 而对 mRNA 代谢发挥调控作用的蛋白。已知存在多个 m6A 结合蛋白家族。其中，含 YTH 结构域的蛋白家族可分为三大类：YTHDC1、YTHDC2 和 YTHF 蛋白。YTHDC1 蛋白存在于细胞核中，指导 mRNA 剪接，而 YTHDC2 和 YTHDF 蛋白主要存在于细胞浆中，介导 m6A 修饰的 mRNA 的转化效率和衰变。三个旁系同源蛋白（DF1、DF2 和 DF3）组成 YTHDF 蛋白家族。eIF3 蛋白家族在 40S 亚基上组装并通过直接结合 mRNA 的 5' UTR 内的 m6A 或通过涉及 YTHDF1 的尚待界定的机制来促进帽非依赖性翻译。
其他读取蛋白包括 HNRNPA2B1、HNRNPC、HNRNPG 以及胰岛素样生长因子-2 mRNA 结合蛋白 1、2 和 3 (IGF2BP1/2/3)，均在细胞核中被发现。对于这些 RNA 结合蛋白，m6A 修饰导致 mRNA 中的结构转换，这允许 HNRNPC 和 HNRNPG 的结合；或 IGF2 结合蛋白与 m6A 相邻位点分别介导 mRNA 稳定性和输出。此外，HNRNPA2B1 还通过开关机制结合，以通过直接结合 m6A 或通过结合附近的非甲基化共有序列来调控初级 miRNA 成熟。
一些研究表明，m6A 修饰模式的变化与肿瘤发生有关，从而导致许多癌症，包括乳腺癌、肺癌、急性髓性白血病、胶质母细胞瘤等。例如，据报告，在乳腺癌干细胞中，ZNF217 与 METTL3 相互作用。反过来，这可能会抑制两种基因转录物、KLF4 和 NANOG 的 m6A，从而增加其表达并促进肿瘤进展。此外，在肺细胞中，SUMO1 催化 METTL3 的翻译后修饰，从而减少 m6A 修饰并促进非小细胞肺癌的发展。而且，研究报告在造血干细胞中 FTO 水平升高，从而下调参与造血细胞转化的 mRNA 转录物（ASB2 和 RARA）的 m6A。这些只是 m6A 修饰失调如何影响肿瘤发生的许多例子中的一些。对该通路的进一步研究可能为新颖有效的肿瘤治疗铺平道路。
主要文献：
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我们衷心感谢康奈尔大学威尔医学院药理学系 Samie R. Jaffrey 博士审阅此通路。
创建于 2019 年 9 月