炎性小体信号转导

天然免疫系统是防止病原微生物和宿主源性细胞窘迫信号的第一道防线。这些“危险”信号诱发炎症的一种方式是通过激活炎性小体，炎性小体是在暴露在病原体相关分子模式 (PAMP) 或危险相关分子模式 (DAMP) 下之后在胞质中组装的多蛋白复合体，并且会激活 caspase-1 以及后续裂解激活促炎性细胞因子 IL-1β 和 IL-18。炎性小体复合体通常含有胞质模式识别受体（PRR；一种核苷酸结合结构域和亮氨酸富集重复序列 [NLR] 或 AIM2 样受体 [ALR] 家族成员）、接头蛋白 (ASC) 和 pro-caspase-1。现已检测到许多不同的炎性小体复合体，每个复合体有独特的 PRR 和激活触发物。特征最明显的是 NLRP3 复合体，它含有 NLRP3、ASC、pro-caspase-1 和丝氨酸-苏氨酸激酶 NEK7。NLRP3 炎性小体在 2 个步骤的过程中被激活。首先，PAMP 或 DAMP 介导的 TLR4 或 TNFR 激活会诱导 NF-κB 信号转导，导致 NLRP3、pro-IL-1β 和 pro-IL-18 表达升高（引导步骤，信号 1）。接下来，大量信号（全病原体、PAMP/DAMP、钾外流、溶酶体损坏的环境因子 [尿酸、硅和明矾]、内源性因子 [淀粉样蛋白 β、胆固醇结晶] 和线粒体损害）会间接激活 NLRP3，导致复合体组装和 caspase-1 激活（信号 2）。蛋白组分之间的结构域相互作用会形成复合体炎性小体结构。其他炎性小体通过更多直接方法被激活：双链 DNA 激活 AIM2 复合体，炭疽霉素激活 NLRP1，细菌鞭毛蛋白激活 NLRC4。激活的 caspase-1 会诱导促炎性细胞因子 IL-1β 和 IL-18 的分泌，并且调控代谢酶表达、吞噬体成熟、血管舒张和细胞焦亡（一种炎性程序性细胞死亡）。炎性小体信号转导会导致许多疾病的发作，包括动脉粥样硬化、II 型糖尿病、阿尔茨海默病和自身免疫性疾病。

主要文献：

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