人免疫细胞标记物指南

免疫系统能够通过天然和获得性两种机制来识别和消除癌细胞，但微环境会通过免疫抑制的过程抑制此类抗肿瘤应答。癌症免疫疗法旨在操纵免疫抑制和免疫刺激机制来增强抗癌免疫应答。因此，了解肿瘤浸润免疫细胞及其在肿瘤生长和抑制中的作用非常重要。组织环境也非常重要，因为在细胞因子、趋化因子和生长因子网络的驱使下，恶性和免疫细胞之间的相互作用在癌变中起到一种动态作用。下面讨论的是主要免疫系统效应细胞、其确立的细胞表面标记物及其在癌症进展中的作用。

T 细胞是获得性免疫系统的关键细胞，通常通过 CD3 表达来识别，并且它们能够通过 T 细胞受体 (TCR) 检测抗原，而 TCR 能识别由主要组织相容性复合体 (MHC) 呈递的肽。循环肿瘤细胞抗原被传递到淋巴结，在这里抗原被呈递给 CD4+ 和 CD8+ T 细胞，分别称为 T 辅助性细胞和细胞毒性 T 细胞。激活后，T 辅助性细胞释放各种细胞因子，包括 IFNγ。细胞毒性 T 细胞识别表达肿瘤特异性抗原的细胞，并通过穿孔素或颗粒酶诱导的凋亡将其杀死。

多种分子的表达水平可以作为 T 细胞功能的评估指标。CD69 和 CD25 均会经由 TCR 信号转导进行上调，但有不同动力学特征，CD69 在 TCR 结合后数小时内即可检测到，而 CD25 的表达上调则相对滞后。T 细胞耗竭，在慢性感染和癌症中表现为其效应功能低下，可以通过 PD-1、TIM-3 和 LAG3 表达来表征；但这些分子也会在 T 细胞激活期间发生上调。其他类型的 T 细胞（包括初始、记忆和效应 T 细胞）通过 CD45RA、CD45RO 及 CD62L 或 CCR7 组合彼此区分开来。CD4+ T 细胞的多种亚型，会分泌不同细胞因子并诱导不同免疫应答，可通过转录因子的独特表达来识别。例如，通常由 Th1 细胞表达的 T-Bet 一般意味着抗肿瘤表型以及 IFNγ的产生。由调节性 T 细胞 (Treg) 表达的 FoxP3 是一种促肿瘤表型的象征，它会通过产生细胞因子以及其他机制来抑制抗肿瘤免疫应答。

树突细胞 (DC) 是天然免疫系统的一部分，通过利用抗原呈递激活初始 T 细胞以及细胞因子分泌，在启动获得性免疫的过程中起到关键作用。DC 大致分为浆细胞样和常规亚类。浆细胞样 DC 可通过 Siglec-H 和 CD317 的共同表达来识别，并且专门产生大量 I 型 IFNγ，而常规 DC 则通过 CD11c 和 HLA-DR 的共同表达来进行表征，并且专门负责将抗原呈递给 T 细胞。常规 DC 可进一步细分为表达 CD1c 且促进 CD4+ T 细胞激活的细胞，以及表达 CD141、XCR1 或 CLEC9A 且通过交叉呈递激活 CD8+ T 细胞的细胞。

巨噬细胞也属于天然免疫系统细胞，并且通过 CD68 和 MHCII 表达以及 CD11c 的缺失来识别。它们专门负责吞噬，并且还会分泌影响免疫应答的细胞因子。巨噬细胞一般划分为促炎（M1 样）或抗炎（M2 样）细胞。M1 样巨噬细胞通过 CD80、CD86 或 iNOS 的表达来识别，并且通过吞噬恶性细胞以及产生 T 细胞激活配体来促进抗肿瘤免疫应答。相反，M2 样巨噬细胞通过 CD163 或 CD206 表达来识别，并且可通过分泌免疫抑制细胞因子（例如 IL-10）以及促进 Th2 应答来促进肿瘤生长。M2 巨噬细胞还可表达免疫抑制酶精氨酸酶，这种酶会耗竭肿瘤微环境中的精氨酸，从而导致 T 细胞增殖和功能减弱。

自然杀伤 (NK) 细胞是主要天然免疫细胞类型。它们会检测肿瘤细胞中 MHC I 类的下调和/或在肿瘤细胞上能激活 NK 细胞的配体的上调，从而识别和杀死癌细胞。NK 细胞一般通过 CD56 和 CD16 的表达和 CD3 的缺失来识别。

最后，骨髓源性抑制细胞 (MDSC) 是一种存在于各种肿瘤中的多样不成熟免疫抑制细胞群。它们被证实可通过 NOS2 和精氨酸酶 1 表达来抑制 CD8+ T 细胞激活，诱导 Treg 发育，并使巨噬细胞极化成一种 M2 样表型。MDSC 由 2 大组细胞构成，称为单核细胞或多核细胞。有关这些免疫抑制细胞，仍存在若干尚未明确的问题，包括它们是否本质上区别于嗜中性粒细胞和单核细胞，调控它们聚集和分化的机制，以及它们如何促进对抗癌疗法产生耐药性。MDSC 的特异性标记物仍在积极研究中。目前，通常通过 CD11b 表达、缺乏 HLA-DR 表达以及 CD14（单核 MDSC）或 CD15（多核 MDSC）表达来鉴定它们。

主要文献：

• Blom B, Spits H. Development of human lymphoid cells. Annu Rev Immunol. 2006;24:287-320.
• Dahlin JS, Hallgren J. Mast Cell Progenitors: Origin, Development, and Migration to Tissues. Mol Immunol. 2015;63: 9-17.
• Doulatov S, Notta F, Eppert K, Nguyen LT, Ohashi PS, Dick JE. Revised map of the human progenitor hierarchy shows the origin of macrophages and dendritic cells in early lymphoid development. Nat Immunol. 2010;11(7):585-93.
• Farag SS, Caligiuri MA. Human natural killer cell development and biology. Blood Rev. 2006;20(3):123-37.
• Kaminski DA, Wei C, Qian Y, Rosenberg AF, Sanz I. Advances in human B cell phenotypic profiling. Front Immunol. 2012;3:302.
• Mantovani A, Cassatella MA, Costantini C, Jaillon S. Neutrophils in the activation and regulation of innate and adaptive immunity. Nat Rev Immunol. 2011;11(8):519-31.
• Merad M, Sathe P, Helft J, Miller J, Mortha A. The dendritic cell lineage: ontogeny and function of dendritic cells and their subsets in the steady state and the inflamed setting. Annu Rev Immunol. 2013;31:563-604.
• Murray PJ, Wynn TA. Protective and pathogenic functions of macrophage subsets. Nat Rev Immunol. 2011;11(11):723-37.
• Terry RL, Miller SD. Molecular control of monocyte development. Cell Immunol. 2014;291(1-2):16-21.
• Welner RS, Pelayo R, Kincade PW. Evolving views on the genealogy of B cells. Nat Rev Immunol. 2008;8(2):95-106.

我们衷心感谢马萨诸塞大学医学院的 Kate Fitzgerald 博士、俄勒冈健康与科学大学的 Courtney Betts 博士以及哈佛医学院马萨诸塞州综合医院癌症中心的 Shadmehr (Shawn) Demehri 博士审阅此图。