谷氨酸代谢

谷氨酰胺是一种重要的代谢燃料，有助于快速增殖的细胞满足对 ATP、生物合成前体和还原剂的日益增长的需求。谷氨酰胺通过氨基酸转运蛋白 ASCT2/SLC1A5 进入细胞，并在线粒体中通过被谷氨酰胺酶 (GLS) 催化的脱氨反应转化为谷氨酸。谷氨酸被谷氨酸脱氢酶 (GDH) 或丙氨酸或天冬氨酸转氨酶 (TA) 转化为 TCA 循环中间物 α-酮戊二酸 (α-KG)。此反应中，TA 还会生成相应氨基酸。α-KG 是一种关键的代谢物，可在 ATP 产生以及补充 TCA 循环中间物的过程（一种称为回补的过程）中发挥作用。在缺氧或线粒体功能障碍期间，α-KG 在 IDH2 催化的还原性羧化反应中被转换为柠檬酸。新生成的柠檬酸退出线粒体，它在其中合成脂肪酸和氨基酸，并产生还原剂 NADPH（衰竭）。在胞质中，谷氨酰胺贡献其 γ（酰胺）氮来合成核甘酸和己醣胺，从而在这个过程中产生谷氨酸。胞质谷氨酸对维持氧化还原反应平衡，并通过产生谷胱甘肽 (GSH) 来避免细胞出现氧化应激非常关键。许多癌细胞对谷氨酰胺会有致癌基因依赖性成瘾，并且谷氨酰胺本身能够促进增殖信号转导。例如，通过 SLC1A5 的谷氨酰胺流入分子会同通过 SLC7A5/LAT1 转运蛋白的外流分子密切相关, SLC7A5/LAT1 转运蛋白还能使亮氨酸进入细胞,并诱导 mTORC1 介导的细胞生长。此外，信号转导分子 Akt、Ras 和 AMPK 会激活糖酵解酶，并诱导乳酸产生（Warburg 效应），使得癌细胞需要借助谷氨酰胺代谢，以满足能量需求的增加。原癌基因 c-Myc 会通过 GLS 和 SLC1A5 基因的转录激活使谷氨酰胺分解上调。谷氨酰胺介导的蛋白糖基化（包括生长因子受体）会靶向蛋白至细胞表面，从而诱导其激活。

主要文献：

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