DNA 损伤应答

细胞不断受到外源性和内源性应激物的干扰，这些外源性和内源性应激物可能导致 DNA 损伤，从而触发 DNA 损伤反应 (DDR)，然后激活了许多 DNA 修复通路。DNA 损伤的范围从单链断裂 (SSB) 和双链断裂 (DSB) 等磷酸二酯键断裂到包括嘧啶二聚体、错配和交联在内的碱基损伤都不同。如果未正确修复损伤，则可能导致突变传播基因组不稳定性，这是促进肿瘤进展的癌症特征中的潜在因素。当增殖时，癌细胞变得更具诱变作用，并且缺乏功能性 DNA 修复通路，从而导致对 DNA 损伤的敏感性增加。

DDR 参与了癌症生物学研究，从而产生了新颖的靶向疗法，这种疗法可以抑制依靠于癌细胞所依赖的 DNA 修复通路的癌症。例如，聚（ADP-核糖）聚合酶 (PARP) 抑制剂已被开发用于治疗 BRCA1/2 缺陷型患者，其与同源重组 (HR) 修复缺陷型肿瘤具有协同致死性。此外，基于铂的化疗产生 DNA 损伤，从而破坏修复缺陷的癌细胞。

DSB 修复的第一线是非同源末端连接 (NHEJ)，其中不需要同源模板即可连接断裂末端。NHEJ 修复通过 Ku70/Ku80 异二聚体介导，该异二聚体识别并结合 DSB 并募集其他组分，包括 DNA-PKcs、XRCC4、LIG4、XLF 和 APLF。在替代 (alt)-NHEJ 中，PARP1 由 MRN 复合体募集，该复合体由 Mre11、Rad50 和 Nbs1 组成；POLQ 执行修复并且 XRCC1 和 LIG11/3 负责连接。同源重组 (HR) 也是 DSB 的模板指导修复。当 ssDNA 的末端被包括 MRN 复合体在内的核酸内切酶降解时，这是一个高度调控的通路。接下来，末端用 RPA 细丝覆盖，并用 RAD51 取代，以定位模板 DNA 中的同源区域。许多肿瘤抑制基因参与该通路，包括 BRCA1、BRCA2 和 ATM。

链间交联 (ICL) 是 DNA 损伤，由互补链的两个碱基之间的共价键引起，可防止 DNA 链分离并抑制转录和复制。涉及 Fanconi 贫血补充组 (FANC) 蛋白的 Fanconi 贫血 (FA) 通路负责 ICL 修复。SSB 包括螺旋扭曲的大块损伤，阻断 DNA 复制和转录也可以通过核苷酸切除修复 (NER) 来纠正。内切酶 XPF-ERCC1 和 XPG 切断受损链，POLδ 和 ε 修复损伤，LIG1 进行连接。有两个子通路：全基因组 (GG)-NER，其可填补由于碱基配对中断而由 ssDNA 形成的缺口；转录偶联 (TC)-NER，其可修复因损伤而停滞的 RNA 聚合酶 II 活性转录位点。碱基切除修复 (BER) 解决了 SSB 碱基氧化的问题，该氧化不会引起 DNA 螺旋的明显变形。BER 涉及病变处的染色质重塑，并且有 11 种不同的 DNA 糖基化酶可以识别并切除受损的碱基。切除后，产生一个无碱基位点，通过短补片 (SP) BER 修复含 POL β 的单碱基位点，并通过 LIG1 或 LIG3 与 XRCC1 复合的连接完成修复；或通过长补片 (LP) BER 修复含 POL β 或 POL δ/ε 的氧化和还原位点，并通过 LIG1 介导的连接完成修复。包含错配核苷酸的 DNA 复制错误可通过错配修复 (MMR) 通路修复。损伤由 MSH2:MSH6 或 MSH2:MSH3 复合体识别，并由核酸外切酶 EXO1 去除。

总之，DNA 修复通路对于维持基因组的稳定性至关重要，了解这些机制的调控机制有助于在癌症进展之前设计靶向致癌和降低风险的策略。

主要文献：

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