细胞固有天然免疫信号转导

病原体的胞内感应通过对外来分子组分（包括胞质病毒性和细菌性核酸）的检测来进行。一旦被检测到，先天免疫系统就会通过 TBK1-IRF-3 和 NF-κB 通路诱导 I 型干扰素 (IFN) 和细胞因子 (TNF-α) 的产生。位于线粒体（即 MAVS）或内质网 (ER)（即 STING）的接头蛋白分别会对 RNA 或 DNA 感应通路产生反应。

RIG-1 和 MDA5 等 RIG-I 样受体 (RLR) 能检测双链病毒 RNA 和 5'-三磷酸短 dsRNA。MDA5 和 RIG-1 会与共有的 caspase 募集结构域相互作用，从而诱导线粒体抗病毒信号转导蛋白 (MAVS) 发生二聚化。MAVS 二聚化会通过分别与 TRAF 互作基序和 TRAF 结构域的相互作用，实现 TNF 受体相关因子 3 (TRAF3) 结合。反过来，TRAF3 会募集接头蛋白 TANK、NAP1 和 SINTBAD。TANK 可将上游 RLR 信号转导连接至 TANK 结合激酶 1 (TBK1)，TBK1 会诱导干扰素调节因子 3 (IRF-3) 的磷酸化。IRF-3 磷酸化和随后的二聚化会诱导 IRF-3 核转位，IRF-3 随后结合干扰素刺激应答元件 (ISRE)，从而导致 I 型干扰素基因表达。

胞质双链 DNA 检测也通过多个入口流入 TBK1-IRF-3 信号转导轴。主要的胞质 DNA 结合感应蛋白是环 GMP-AMP 合成酶 (cGAS)，cGAS 通过产生环二核苷酸 c-GMP-AMP (cGAMP) 对 DNA 结合产生反应。cGAMP 结合 STING 并激活 TBK1-IRF-3 介导的 IFN 表达。其他 dsDNA 感应蛋白（如 IFI16、DAI 和 DDX41）也通过 STING 通路传递信号。此外，某些致病细菌感染会产生环二核苷酸第二信使，环二核苷酸第二信使也会激活 STING 通路。最后，胞质 DNA 还可通过转录病毒 5'-三磷酸 RNA 的 DNA依赖性 RNA 聚合酶 III (RNA Pol III) 参与 RIG-I-MAVS 通路。

RLR 通路也会诱导 NF-κB 介导的转录。在 RNA 感应到这通过 RLR 诱导的 MAVS 聚合和随后的 TRAF 蛋白 (TRAF2/5/6) 结合发生的情况下，其活性受 NLRX1 介导。TRAF2/5/6 泛素化是结合 MAVS 所必需的，并受 OTUB1/2 去泛素化的负调控。反过来，TRAF2/5/6 会募集能磷酸化 IκB 的 NEMO 和 IκB 激酶 IKKα/IKKβ，从而激活下游 NF-κB 信号转导。

泛素化在 STING 和 MAVS 通路中发挥重要的调节作用。RIG-1 需要 TRIM25 的 K63 泛素化，才能通过结合 RNA 被激活，但非锚定的链也足够了。TRAF3 经过 K63 泛素修饰（可能是自催化的），从而刺激 IRF-3 磷酸化，而 IFN 的产生受到 TRAF3 降解的抑制，DUBA 介导的去泛素化会触发 TRAF3 降解。其调节的程度体现出 STING 的核心重要性。TRIM32 (K63)、TRIM56 (K63) 和 AMFR (K27) 均是参与聚泛素化的先决条件，其中聚泛素化会诱导 STING 从内质网通过高尔基体转位到微粒体，这个过程受 Atg9a 负调控。此外，RNF5 经证实会通过 K48 泛素介导的 STING 降解来使 I 型 IFN 表达下调。DDX41 降解也可通过 TRIM21 的作用受泛素化调控。最后，丝氨酸-苏氨酸激酶 ULK1 的磷酸化也可调控 STING 活性，ULK1 会阻止 STING 通路激活。

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感谢来自马萨诸塞大学医学院生物科学部门医学教授、先天免疫计划主任兼 Worcester 基金会主席 Kate Fitzgerald 博士审阅本图表。