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CAR 信号转导网络相互作用通路

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Activation Domain Costimulatory Domain 2 Costimulatory Domain 1 TM CD28 4-1BB CD3ζ VL VH Peripheral T-Cell Actin Polymerization scFv (Antigen Recognition) Hinge/ Spacer Linker CD8αCD28 OX-40 CD27 ICOS DAP10 ITAM1 (Y72, Y83) ITAM2 (Y111, Y123) ITAM3 (Y142, Y153) CAR Signaling Networks Cytoplasm Nucleus CaM NCK CaMKIV Calcineurin Zap70 Itk PLCγ1 SLP-76 MEKK1 MKK4/7 JNK1 TAK1 MKK7 JNK2 CREB JUN JUN STAT3 FOS FOS Ras Raf IKKα IKKγ IKKβ IκB IκB NF-κB MEK1/2 ERK1/2 PI3K GRB2 LAT PDK1 PKCθ Carma1 Bcl10 MALT1 AKT Rac/cdc42 GADS WASP ADAP Lck VAV SOS GRB2 SOS mTORC1 Cell Proliferation Survival IKKα IKKγ IKKβ IκB NF-κB • Effector Memory Phenotype• Decreased Persistance • Central Memory Phenotype• Enhanced Proliferaion Capacity• Enhanced Persistance Gene Expression Linked to T-Cell Effector Functions (T-Cell Activation, Proliferation, Chemokines, Cytokines, Cytotoxicity, Metabolic Alterations) NFAT NFAT ATF2 NF-κB NF-κB Intracellular Ca2+ Store IP3R PIP 2 IP 3 DAG RasGRP DAG Ca2+ Proteasomal Degradation MEKK1 NIK MKKs JNK p38 MAPK TRAF2 ASK1 PLCγ1 PIP 2 IP 3 DAG IκB Proteasomal Degradation CRACChannel Ca2+ Key CostimulatoryDomain 1 CostimulatoryDomain 2 ActivationDomain 191 scFv Targets: CD19 Diffuse Large B-Cell Lymphoma Acute Lymphoblastic LeukemiaBCMA Multiple MyelomaMSLN Ovarian CancerCD38 Multiple MyelomaEGFRvIII GlioblastomaSLAMF7 Multiple MyelomaIL13Rα2 GlioblastomaCD30 Hodgkins/Non-Hodgkins LymphomaCLEC12A Acute Myelogenous Leukemia rev. 12/05/19

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嵌合抗原受体 T 细胞 (CAR-T) 疗法是一种有前景的新型免疫疗法，它使用基因工程化细胞来治疗癌症。通过嵌合抗原受体 (CAR-T) 的体外引入和表达，将患者自身的 T 细胞工程化改造为靶向癌症细胞表面的特定抗原，这些抗原如同肿瘤的分子信标。回输后，CAR-T 细胞充当“活药物”，利用 T 细胞的细胞毒性来识别和杀死表达该标记物的细胞。持续开发 CAR 研究的一个关键领域在于充分了解如何在降低毒性的同时，激活下游信号转导通路来最大限度地提高临床疗效。

CAR 是采用模块设计的合成蛋白，旨在参与内源性细胞信号转导级联，诱导增殖增强、细胞因子释放和细胞毒性等效应 T 细胞功能。CAR 通过胞外抗原识别结构域 (ARD) 结合目的靶标，该结构域包括一个单链可变片段 (scFv)，可连接某种单克隆抗体的可变轻链和可变重链区。scFv 通过一个间隔域与受体的跨膜部分相连接，该间隔域的长度会直接影响 ARD 的结合亲和力。跨膜结构域（通常源自 CD8 或 CD28）可将 CAR 固定在 T 细胞膜上，并将 ARD 连接至受体的胞内信号转导部分。CAR 胞内区域的最佳组成成分是一个活跃的研究领域，因为这些结构域的数量和长度变化会显著改变 CAR-T 抗肿瘤效果。当前这一代受体包括一个激活结构域以及一个或多个共刺激结构域，用于通过结合大量下游信号转导网络来传达配体结合事件，从而改变 T 胞转录程序。源自 T 细胞受体 CD3ζ 链的激活结构域是 CAR 胞内部分的一个常见特征，能够启动信号转导以驱动 T 细胞毒性功能。增加共刺激结构域（源自 CD28 受体家族或肿瘤坏死因子受体家族（4-1BB、OX40 或 CD27））被认为可增加细胞因子分泌以及 CAR-T 增殖和持久性来提高 CAR-T 的疗效。

胞内部分包含不同的功能结构域使 CAR 能模拟含单一受体链的 T 细胞受体信号转导的整合事件。在配体结合时产生的关键翻译后修饰是 CD3ζ 的磷酸化，这反过来又募集 ζ 链相关蛋白激酶 70 (ZAP-70)，从而促进下游接头蛋白和支架蛋白的组装。同时，共刺激模块通过 PI3K/AKT、TNF 受体相关因子 2 (TRAF2)/p38MAPK 和 JNK 通路启动信号转导。这些信号转导事件共同汇集在关键的转录调节物（包括 NF-κB、NFAT、STAT3、JUN 和 FOS）上，从而引起了与 T 细胞激活和效应功能相关的基因表达变化。

虽然先前的理论假设不同的共刺激结构域通过不同的机制发送信号，但最近的 CAR 信号转导磷酸化蛋白质组分析表明，它们反而改变了许多相同信号转导分子的激活动力学和强度（Salter 等人，2018 年）。但在这个研究中观察到的效果可能具有环境依赖性，因为对 CAR 相互作用组和信息体进行单独评估后发现，包含可变胞内区域的 CAR 之间在与信号转导分子连接和通路激活方面有显著不同（Ramello 等人，2019 年）。这些结果表明，需要充分评估 CAR 设计与其控制的胞内信号转导事件之间的关系，以优化 CAR-T 细胞疗法的疗效。

主要文献：

创建于 2019 年 11 月。

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