ATP 依赖性染色质重构
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转录、DNA 复制和修复期间，染色质结构被连续修饰，从而暴露特定基因区域，并使 DNA 互作酶进入 DNA。依赖于 ATP 的染色质重构复合体会利用 ATP 水解的能量来重新定位、组装、迁移和重组核小体，从而改变染色质结构。这些复合体存在一个保守的 SNF2 样催化 ATP 酶亚基，该亚基属于以下四个家族中的一个：SWI/SNF、CHD/Mi-2、ISWI/SNF2L 和 INO80。依赖于 ATP 的染色质重构物在发育、癌症和干细胞生物学中发挥关键作用。
哺乳动物转换/蔗糖不发酵 (SWI/SNF) 家族也称 BAF 复合体（Brg/Brm 相关因子），被认为能改变核小体定位和结构，从而调控基因表达。SWI/SNF 复合体的 ATP 酶亚基是 BRM 或 BRG1；这些分子还包含结合乙酰化赖氨酸残基的溴结构域。BAF 复合体存在于各种细胞特异性、最近确定的、疾病特异性的异源构型中，每种构型共含有 12-14 个亚基，但始终包括核心亚基 BRM、或 BRG1、BAF170、BAF155 和 BAF47（也称为 hSNF5）。这些构型会在细胞命运决定期间发生变化，例子包括胚胎干细胞中的 esBAF、神经元祖细胞中的 npBAF，以及分裂期后神经元中的 nBAF，它们每个均含特定亚基构型。这些编码 BAF 复合体组分的基因在超过 20% 的人癌细胞中会发生突变，并且已成为集中抗癌努力工作的中心。
克罗莫结构域解旋酶 DNA 结合 (CHD) ATP 酶家族有一个标签克罗莫结构域，它会结合甲基化赖氨酸残基。这个家族的 ATP 酶亚基包括 CHD1-9。但因其在核小体重构和脱乙酰酶 (NuRD) 复合体中发挥作用，对 CHD3 和 CHD4 的研究表征最为广泛。较大的多亚基 NuRD 复合体含有 HDAC1 和 HDAC2 蛋白，同时具有组蛋白脱乙酰酶活性的 ATP 依赖性染色质重构，从而在胚胎发育和癌症期间调节转录激活和抑制。
模拟转换 (ISWI) 家族可调控核小体滑动和间隙。ISWI 复合体中的催化 ATP 酶是 SNF2L 或 SNF2H，可和 1 至 3 个辅亚基组装成为 7 个独特的复合体。该家族的创始成员核小体重构因子 (NuRF) 含有 SNF2L，并且是发育期间基因激活所必需的。
人 INO80 家族中的 ATP 酶包括 INO80、Tip60 和 SRCAP，它们可组装成为较大的多亚基复合体，以将变异的组蛋白交换成为染色质结构。人 INO80 会驱逐核小体来辅助修复双链断裂，从而让修复因子进入 DNA。
主要文献：
- Bartholomew B. ISWI chromatin remodeling: one primary actor or a coordinated effort?. Curr Opin Struct Biol. 2014;24:150-5.
- Basta J, Rauchman M. The nucleosome remodeling and deacetylase complex in development and disease. Transl Res. 2015;165(1):36-47.
- Hohmann AF, Vakoc CR. A rationale to target the SWI/SNF complex for cancer therapy. Trends Genet. 2014;30(8):356-63.
- Kadoch C, Crabtree GR. Mammalian SWI/SNF chromatin remodeling complexes and cancer: Mechanistic insights gained from human genomics. Sci Adv. 2015;1(5):e1500447.
- Kadoch C, Hargreaves DC, Hodges C, et al. Proteomic and bioinformatic analysis of mammalian SWI/SNF complexes identifies extensive roles in human malignancy. Nat Genet. 2013;45(6):592-601.
- Swygert SG, Peterson CL. Chromatin dynamics: interplay between remodeling enzymes and histone modifications. Biochim Biophys Acta. 2014;1839(8):728-36.
- Tosi A, Haas C, Herzog F, et al. Structure and subunit topology of the INO80 chromatin remodeler and its nucleosome complex. Cell. 2013;154(6):1207-19.
我们衷心感谢丹娜法伯癌症研究院、哈佛大学医学院以及麻省理工学院-哈佛大学博德研究所的 Cigall Kadoch 博士审阅此图。
创建于 2018 年 2 月
修订于 2019 年 10 月